Một chuyên gia dịch vụ khách hàng Michael Stone đến Cincinnati để quảng bá cuốn sách mới nhất của mình trong một hội nghị ở khách sạn. Ông xa lạ với tất cả mọi người xung quan mình; ông nhận ra họ đều có nhận dạng màu da trắng cùng gương mặt giống hệt nhau, bao gồm cả vợ và con trai ông. Michael tự thực hành cuộc nói chuyện trong phòng khách sạn của mình nhưng bị ám ảnh bởi ký ức về một lá thư đầy giận dữ từ Bella, người tình cũ của mình mà ông đột ngột bỏ rơi nhiều năm trước. Ông đã sắp xếp cuộc gặp cô tại quầy bar của khách sạn. Dù vẫn còn tức giận nhưng Bella lại bị xúc phạm bởi lời mời của Michael đến phòng mình và lập tức bỏ đi. Đi dạo một lúc, Michael nhầm cửa hàng đồ chơi người lớn với cửa hàng đồ chơi trẻ em và cố gắng mua thứ gì đó cho con trai mình, nhưng ông lại bị cuốn hút bởi búp bê một người phụ nữ Nhật Bản.

Sau khi tắm, Michael nghe thấy giọng một người phụ nữ. Ông vội vã ra khỏi phòng để tìm chủ nhân giọng nói đó: một cô gái trẻ dễ dao động tên là Lisa Hesselman, người tham gia cuộc nói chuyện với Michael cùng bạn cô. Bị mê mẩn bởi ngoại hình và giọng nói độc đáo của cô, ông đã mời cả hai đi uống tại quầy bar. Sau đó trước sự ngạc nhiên của Lisa, Michael mời cô vào phòng mình. Mặc dù khẳng định rằng mình không đặc biệt, Michael vẫn thấy Lisa thật quyến rũ, ngưỡng mộ vết sẹo trên mặt mà cô dùng tóc che đi. Ông còn khuyến khích cô hát bài "Girls Just Want to Have Fun" của Cyndi Lauper và kể với ông về cuộc đời cô. Vừa tuyên bố Lisa là một người "dị biệt" (anomaly), Michael vừa đặt biệt danh cho cô là "Anomalisa". Họ trở nên thân mật và quan hệ tình dục với nhau.

Michael có một cơn ác mộng rằng khuôn mặt của ông bị rơi ra và những người giống hệt nhau trong thế giới đuổi theo ông, nói rằng họ yêu ông cũng như Lisa và ông không thể ở bên nhau. Giấc mơ khiến Michael đề nghị Lisa và ông chạy trốn và bắt đầu một cuộc sống mới. Cô đồng ý, nhưng thói quen ăn uống trong bữa sáng của Lisa làm Michael bực mình, đồng thời giọng nói và khuôn mặt của cô trở nên giống với những người còn lại. Trong cuộc nói chuyện trên bàn ăn, Michael bị suy sụp, thú nhận rằng ông chẳng có ai để trò chuyện và nói huênh hoang về chính phủ Mỹ, xa lánh mọi người